Лекарственная терапия пациентов с психическими расстройствами заболевших коронавирусной инфекцией (COVID-19)

Информационное письмо составлено в Московском научно-исследовательском институте психиатрии-филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Авторы составители:Е.Г. Костюкова, кандидат медицинских наук; Д.И. Малин, доктор медицинских наук, профессор; С.Н. Мосолов, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор; Э.Э. Цукарзи, кандидат медицинских наук. Информационное письмо касается проблемы лекарственной терапии пациентов с психическими расстройствами, заболевших коронавирусной инфекцией (COVID-19). Эти вопросы являются крайне актуальными для практикующих российских психиатров в настоящий момент, так как по опыту Китая и Италии в период эпидемии психиатрические пациенты оказались более уязвимыми к ее распространению, чем здоровая популяция, и имели более высокий риск тяжелого течения заболевания и развития осложнений; обсуждаются причины большей уязвимости этого контингента больных к распространению инфекции. На основании анализа литературы приводятся данные о возможных взаимодействиях психотропных препаратов и лекарственных средств, использующихся для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией. Особое внимание уделяется нежелательным реакциям, которые могут возникать у пациентов с гипертермией, дыхательной и сердечной недостаточностью при использовании психотропных препаратов, а также тактике купирования психомоторного возбуждения. Даются рекомендации по лечению пациентов с психической патологией на фоне COVID-19, которые включают коррекцию дозировок психотропных средств, использование препаратов с минимально выраженными побочными эффектами, учет возможных неблагоприятных лекарственных взаимодействий препаратов, при тщательном контроле за соматическим состоянием больных. Информационное письмо предназначено для врачей-психиатров, психиатров-наркологов, реаниматологов-анестезиологов, терапевтов, инфекционистов, а также врачей других специальностей, участвующих в оказании медицинской помощи пациентам с COVID-19.Пациенты с психическими расстройствами более уязвимы к развитию острых эпидемических инфекционных заболеваний, в частности, известно, что психические нарушения повышают риск развития пневмонии . Анализ опыта распространения COVID-19 в психиатрических стационарах Китая и Италии показывает, что инфекция распространяется с большей скоростью, чем в здоровой популяции. В силу особенностей психического состояния и недостаточной критичности эти пациенты не всегда комплаентны, могут нарушать режим самоизоляции и не соблюдать санитарные правила, что повышает риск их заражения, а в случае заболевания COVID-19 риск его более тяжелого течения и развития осложнений у них представляется более высоким, поскольку они чаще страдают коморбидными соматическими заболеваниями, включая метаболический синдром, диабет, сердечно-сосудистую и легочную патологию. Кроме того, в условиях эпидемии люди с психическими расстройствами могут столкнуться с большим количеством препятствий в получении своевременной медицинской помощи из-за стигматизации, а сочетанная патология делает лечение более трудным и потенциально менее эффективным . В связи с неизбежностью заражения COVID-19 части таких пациентов возникла необходимость суммировать имеющуюся в литературе информацию и указать на некоторые вероятные особенности терапии и те сложности, с которыми могут столкнуться врачи при лечении психически больных. Особенности лекарственной терапии пациентов с различными формами психической патологии, заболевших COVID-19 Большинство психофармакологических средств помимо основного психотропного действия могут вызывать развитие побочных эффектов и осложнений со стороны соматической сферы. Их развитие связано с соматотропной активностью препаратов, способностью оказывать влияние на нейромедиаторный обмен и блокаду синаптической передачи нервного импульса с нарушением нейротрансмиссии. С блокадой центральных альфа-адренорецепторов, вызываемой психотропными препаратами, связывают развитие ортостатической гипотонии, тахикардии, нарушений сердечного ритма, проводимости и сократительной способности миокарда. Блокада центральных М1-холинорецепторов может вызывать развитие синусовой тахикардии, атонии кишечника и мочевого пузыря, задержки мочеиспускания, спутанность и делириозное помрачение сознания, нарушения терморегуляции. Кроме того, ряд психотропных средств (антипсихотики, трициклические антидепрессанты), могут оказывать кардиотоксическое действие, вызывая нарушения сердечной проводимости,обуславливая развитие аритмий, и повышают риск внезапной коронарной смерти. Как правило, побочные эффекты психотропных средств являются дозозависимыми и устраняются после снижения дозировки препаратов. При выборе психотропных средств у пациентов с соматической патологией, включая и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), к которым относится и COVID-19, необходимо учитывать соматическое состояние больных и соотносить его с соматотропным действием препаратов с учетом спектра вызываемых ими побочных эффектов. Особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов с наличием сердечной патологии, явлений дыхательной, почечной и печеночной недостаточности, поскольку может существенно меняться метаболизм препаратов и скорость их выведения из организма. В целом все психотропные средства должны назначаться в строгом соответствии с имеющимися показаниями и противопоказаниями, соблюдением предписанного режима доз, а также с учетом возрастных особенностей. Противопоказанием для большинства психотропных средств являются сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, тяжелые заболевания печени и почек с нарушением их функции, острый период тяжелой черепно-мозговой травмы, любые виды сопора и комы. С осторожностью следует назначать психофармакологические препараты, особенно антипсихотики, при гиповолемии и электролитных нарушениях. Бензодиазепины противопоказаны при миастении и легочной недостаточности, так как могут приводить к снижению мышечного тонуса и усиливать нарушения функции дыхания, повышая риск развития пневмонии. Ряд препаратов с антихолинергическим действием (некоторые антипсихотики, трициклические антидепрессанты и седативные средства) противопоказаны при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атонии мочевого пузыря и кишечной непроходимости. В пожилом возрасте изменяется реакция организма на действие большинства лекарственных средств, что связано с физиологическим старением, замедлением процессов печеночного метаболизма и наличием разнообразных сопутствующих соматических заболеваний. У пожилых пациентов (обычно после 65 лет) в связи со значительным замедлением метаболизма и изменением рецепторной чувствительности, побочные эффекты со стороны соматической сферы могут развиваться даже при применении невысоких доз препаратов. Прием лекарственных средств с выраженной антихолинергической активностью (некоторые антипсихотики или трициклические антидепрессанты) может спровоцировать развитие тяжелого холинолитического делирия. Имеются указания на то, что центральные холиноблокаторы (тригексифенидил, бипериден и др.) у пожилых пациентов повышают в 1,6-2,5 раза риск развития пневмонии. Как правило, пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к миорелаксирующему действию транквилизаторов бензодиазепинового ряда и гипнотиков, что может приводить к атаксии и падениям с получением травм и переломов, а также нарушению вентиляции легких и спровоцировать развитие гипостатической пневмонии. Развитие ортостатической гипотонии у пожилых пациентов и больных ишемической болезнью сердца сопряжено с травматизмом (повреждением внутренних органов, переломами, в том числе и шейки бедра, вывихами и гематомами). Гипотония, связанная с приемом психотропных средств у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, может способствовать развитию приступов стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти. В связи с этим назначение психотропных средств у пожилых пациентов имеет ряд особенностей. Лечение начинается с минимальных доз, а средняя терапевтическая доза препарата должна составлять 1/2-1/3 от обычной рекомендуемой терапевтической дозы. При этом у пожилых пациентов и пациентов с сердечной патологией следует избегать назначения препаратов с кардиотоксическими свойствами, высокой адренолитической, холинолитической и экстрапирамидной активностью. Удлинение интервала QT свыше 500 мс при приеме антипсихотиков, особенно перициазина, тиоридазина, сертиндола и зипрасидона сопряжено с риском развития пируэтной тахикардии, которая может приводить к обморочным состояниям, фибрилляции желудочков и смерти. При лечении этими препаратами необходимо своевременно выявлять факторы риска пируэтной тахикардии. К ним относятся врожденное удлинение интервала QT, брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, сердечная недостаточность. Назначение антипсихотиков, особенно с высоким кардиотоксическим индексом, и трициклических антидепрессантов следует ограничить у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT и пациентов с нарушениями сердечного ритма в анамнезе. Следует избегать применения психотропных средств на фоне выраженных электролитных нарушений с гипокалиемией и гипомагниемией. У таких пациентов желательно начинать антипсихотическую терапию с наиболее кардиобезопасных препаратов (оланзапина, кветиапина, арипипразола) с регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях. При лечении антипсихотиками, удлиняющими QT-интервал, желательно проводить повторные исследования концентрации калия и магния, а также регулярное мониторирование ЭКГ. В случае увеличения QT-интервала более чем на 25% от нормальных показателей рекомендуется прекратить терапию или снизить дозу антипсихотика. У психически больных с COVID-19, состояние которых осложнилось пневмонией и явлениями дыхательной недостаточности, дозу применяемых препаратов рекомендуется по возможности уменьшить в 2 раза или ,если позволяет психическое состояние больного, на время отменить прием психотропных средств, так как большинство препаратов может усилить соматовегетативные нарушения, такие как тахикардия, нарушения сердечного ритма и дыхания, гипертермия. При купировании стрессовых реакций, расстройств адаптации, тревожных и панических расстройств необходимо отказаться от применения бензодиазепинов длительного действия (феназепама, диазепама, клоназепама) с выраженным миорелаксирующим эффектом, так как это может привести к нарушению функции дыхания и усилить явления дыхательной недостаточности. В этих случаях препаратами выбора являются лоразепам и алпразолам в низких дозах. При использовании габапентина и прегабалина для лечения генерализованного тревожного расстройства увеличивается риск развития пневмонии и тяжелой дыхательной недостаточности, особенно при сочетании с анальгетиками, снотворными и антигистаминными средствами. У больных с психотическими состояниями клозапин следует назначать с осторожностью и при необходимости в более низких дозировках. Препарат может усиливать гипертермию и снижать иммунобиологическую реактивность. Клозапин противопоказан при гранулоцитопении или агранулоцитозе. Хлорпромазин обладает гипотермическим действием и входит в состав так называемых литических смесей. Он обладает умеренными противовоспалительными свойствами, уменьшает проницаемость сосудов, подавляет активность кининов и гиалуронидазы, оказывает слабое антигистаминное действие. Однако хлорпромазин обладает сильным адренолитическим действием и может вызывать артериальную гипотонию, тахикардию и изменения на ЭКГ. Кроме того, имеются указания, что хлорпромазин вызывает угнетение дыхательного центра и противопоказан при наличии явлений дыхательной недостаточности. У пациентов с аффективными расстройствами, находящихся на терапии, в легких случаях течения COVID-19 препараты не должны отменяться. При гипертермии дозы препаратов должны быть снижены. Прежде всего это касается солей лития, назначение которых на фоне гипертермии повышает его центральное токсическое действие и может вызывать развитие необратимых мозжечковых синдромов. Повышенное потоотделение вследствие гипертермии может также приводить к нарушению водно-электролитного баланса и замедлению выведения лития из организма с увеличением его концентрации в плазме крови и потенциальным риском развития литиевой интоксикации. Применения солей лития следует избегать при почечной недостаточности и электролитных нарушениях с гипонатриемией. В случае тяжелого течения инфекции и проведения интенсивной терапии психотропные препараты могут быть временно отменены с последующим, как можно более ранним возобновлением терапии. Тактика ведения пациентов с проявлениями возбуждения и агрессии, осложненных COVID-19, должна базироваться на первоочередных принципах соблюдения безопасности лечения. При нетяжелых формах возбуждения выбор средств для коррекции состояния по возможностиосуществляется в пользу нефармакогенных методов контроля и прежде всего методик деэскалации. В первую очередь деэскалация предполагает непрерывную оценку риска и контроль за ситуацией с моделированием безопасной обстановки вокруг пациента. Непременным условием является соблюдение безопасной для пациента и персонала дистанции, избегание провокаций и принуждения, уважительное к нему отношение, проявление сочувствия, определение потребностей пациента, установление вербального контакта, переговоры и убеждение. При тяжелых формах возбуждения, в том числе осложненных клиническими проявлениями COVID-19, целесообразно более активное использование фиксации или изоляции с соблюдением всех правил их применения. При применении психофармакотерапии необходимо использование минимально эффективных дозировок, с соблюдением принципов, описанных выше. При купировании возбуждения желательно, чтобы терапевтический эффект был достигнут на уровне успокоения или легкой седации. Достижение глубокой седации антипсихотиками крайне нежелательно ввиду риска развития угнетения дыхания и пневмонии, аспирации пищевых масс, а также падения артериального давления. Необходимы постоянное наблюдение персонала у постели больного, мониторинг ЭКГ, артериального давления и сатурации. При выборе лекарственного средства предпочтение следует отдавать монотерапии. Известны ограничения по применению бензодиазепинов в связи с риском угнетения дыхания. При необходимости могут использоваться бензодиазепины с коротким периодом полувыведения (лоразепам, алпразолам). В случае их назначения требуется обеспечение техническими средствами, необходимыми для ургентной помощи при развитии побочных эффектов, в том числе возможность назначения антагониста бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. В связи с риском развития дыхательной недостаточности не рекомендуется также комбинированное применение бензодиазепинов с клозапином . Определенные риски угнетения дыхания имеются и при применении прометазина. В качестве терапевтической опции в условиях отделения интенсивной терапии следует рассматривать возможность применения дексмедетомидина. В целом решение о выборе терапии в неотложных ситуациях острого психомоторного возбуждения или агрессии должно приниматься коллегиально с врачом-инфекционистом и при необходимости - врачом-реаниматологом. Лекарственные взаимодействия Поскольку пациентам с психической патологией, страдающим COVID-19, помимо психотропных средств для лечения острого респираторного синдрома и сопутствующих соматических расстройств, назначают различные лекарственные средства, в том числе жаропонижающие, обезболивающие и антивирусные, необходимо учитывать лекарственные взаимодействия этих препаратов. Известно, что действие одного лекарственного средстваможет существенно усиливаться или ослабевать под влиянием другого с появлением побочных эффектов и осложнений. Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества под влиянием другого происходит в результате конкурентного ингибирования изоферментов микросомального окисления цитохрома Р-450. Некоторые противовирусные препараты являются мощными ингибиторами изофермента ЗА4 и могут существенно замедлять метаболизм ряда психотропных средств. В частности, ритонавир и лопенавир повышают плазменную концентрацию арипипразола, рисперидона, кветиапина, дезипрамина, карбамазепина и буспирона, а ритонавир, лопенавир и делавирдин увеличивают плазменную концентрацию флуоксетина на 19-50%, что может приводить к развитию серотонинового синдрома. Для других антидепрессантов нового поколения клинически значимых эффектов взаимодействия с антиретровирусными препаратами не установлено. Однако, учитывая их фармакокинетические взаимодействия, при одновременном использовании препаратов этих групп рекомендуется начинать терапию с низких доз антидепрессантов с медленным их наращиванием до терапевтического уровня при тщательном контроле переносимости. Фенобарбитал и карбамазепин, индуцируя изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира, ослабляя его клиническое действие. Многие антиретровирусные препараты обладают гепатотоксичностью, а такие агенты, как диданозин, ставудин и лопинавир/ритонавир, могут вызывать панкреатит. Применение этих препаратов вместе с вальпроевой кислотой может привести к увеличению риска развития этих осложнений. Вальпроевая кислота может вызывать тромбоцитопению и алопецию, которые имеют дозозависимый характер. Эти же побочные эффекты может вызывать индинавир. Также и при лечении вальпроевой кислотой, и при назначении многих антиретровирусных препаратов могут появляться кожные высыпания, поэтому при комбинированной терапии риск их развития увеличивается. Имеются случаи снижения концентрации вальпроевой кислоты, вероятно, связанного с индукцией метаболизма ритонавиром, что приводило к клиническим симптомам мании/гипомании. Вальпроат натрия может повышать концентрацию лопинавира в крови. Несмотря на то, что клинически значимых проявлений такого повышения концентрации лопинавира не описано, рекомендуют проводить мониторинг токсичности лопинавира при сочетанном назначении с вальпроевой кислотой. Период полувыведения и общей экспозиции ламотриджина в крови снижается при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром и атазанавиром/ритонавиром , вероятно из-за опосредованной ритонавиром индукции глюкуронидации. Снижение концентрации в крови ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством увеличивает риск рецидива. Некоторые антиретровирусные препараты, главным образом ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, могут вызыватьсиндром Стивенса-Джонсона, потенциально смертельную дерматологическую реакцию, которая также может быть вызвана и карбамазепином. Нельзя исключить увеличения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона у пациентов, получающих комбинацию карбамазепина и антиретровирусных препаратов, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Карбамазепин может вызывать апластическую анемию и агранулоцитоз. Антиретровирусные препараты также могут нарушать гематологические показатели, поэтому при их совместном применении с карбамазепином следует усилитьгематологический мониторинг. Новые противовирусные препараты ремдесивир и фавипиравир в настоящее время проходят этап клинических исследований, однако их вывод на рынок потенциально возможен в ближайшее время. К сожалению, данных по их фармакокинетике пока нет. Также малоизученными являются показатели безопасности этих препаратов, известно лишь о гепатотоксическом действии, что необходимо учитывать при назначении адьювантной психотропной терапии. Антибиотики макролиды, применяемые для лечения пневмонии, азитромицин, эритромицин, кларитромицин являются мощными ингибиторами микросомального окисления. Они замедляют метаболизм кветиапина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, буспирона, некоторых транквилизаторов и снотворных препаратов (алпразолама, мидазолама, зопиклона и залеплона), что приводит к усилению их седативных и побочных эффектов. Кроме того, при применении азитромицина может наблюдаться увеличение интервала QT, что необходимо учитывать при одновременном назначении психотропных препаратов, способных вызывать аналогичные эффекты. Противомалярийное средство хинидин угнетает метаболизм арипипразола и диазепама и повышает их концентрацию в плазме крови. Другой препарат мефлохин, наоборот, снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты, ослабляет ее действие и повышает плазменную концентрацию карбамазепина. Кроме того, препарат самостоятельно может вызывать неврологические симптомы, депрессию, тревогу и психотическую симптоматику, включая бред, галлюцинации и спутанность сознания. Хлорохин и возможно гидроксихлорохин при сочетании с антидепрессантами ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) увеличивают риск нейротоксичности. Интерфероны ингибируют окислительный метаболизм в печени, при их применении возможно замедленение биотрансформации психотропных препаратов, метаболизирующихся этим путем. Помимо этого, при одновременном применении интерферонов и клозапина, а также солей вальпроевой кислоты возможен синергизм в отношении токсического действия на формулу крови.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые широко используются при лечении ОРВИ, также могут менять метаболизм психотропных препаратов. Парацетамол угнетает метаболизм фенотиазинов и трициклических антидепрессантов, а ацетилсалициловая кислота угнетает метаболизм трициклических антидепрессантов и вальпроевой кислоты. Другие НПВС (бутадион, ибупрофен, индометацин и диклофенак) угнетают почечную экскрецию солей лития и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибиторы АПФ, НПВС и ацикловир также увеличивают концентрацию лития в крови. С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения лекарственных средств, подвергающихся метаболизму одним и тем же семейством изофермента цитохрома Р-450. Информация, которая содержится в официальной инструкции по применению препарата о том, какие изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в его метаболизме, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и осложнения и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. Заключение: Лечение пациентов с психической патологией на фоне COVID-19 имеет ряд особенностей, которые включают коррекцию дозировок психотропных средств, использование препаратов с минимально выраженными побочными эффектами, учет возможных неблагоприятных лекарственных взаимодействий препаратов при тщательном контроле за соматическим состоянием больных, анализ данных ЭКГ и лабораторных показателей. Во всех случаях при назначении психотропных средств рекомендуется оценить пользу и потенциальный вред при применении препарата. Возобновление психофармакотерапии рекомендуется в полном объеме после устранения острых симптомов COVID-19 с нормализацией температуры тела, функции дыхания и лабораторных показателей.